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El poema del escritor venezolano que Paul (Sean Penn) cita cuando está en el restaurante con Cristina, es "La Tierra Giró para Acercarnos" de Eugenio Montejo.
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Naomi Watts aceptó el papel sin haber leído el guión.
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Charlotte Gainsbourg sustituyó a la británica Katrin Cartlidge fallecida en septiembre de 2002.
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El guión está escrito (en castellano) por el propio director en colaboración con Guillermo Arriaga, que ya colaboró con Iñárritu en "Amores perros", y una de cuyas novelas fue llevada al cine con el título de "Un dulce olor a muerte". En 1996 el hijo pequeño del director falleció a causa de una enfermedad pulmonar y el sobrino de Guillermo Arriaga falleció ahogado en una piscina con dos años. Sus obsesiones por estos hechos subyacen en el argumento de la película.
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La película fue grabada casi toda con cámaras de mano.
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Durante la escena donde Jack Jordan intenta colgarse, el preso gordo que lo salva tiene un tatuaje que pone "Maria Eladia" en su pecho, referencia a la esposa de Alejandro González Iñárritu, a quie está dedicada la película.
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La película fue grabada en orden cronológico, aunque no está así en el montaje final.
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El Doctor Duncan McDougall, formuló una teoría en 1907 por la que aseguraba que 21 gramos es el peso que pierde el cuerpo nada más morir, lo que se llegó a suponer que podría corresponderse con el alma humana al abandonar el cuerpo; de ahí el nombre de la película.
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